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DNA circolante e biomarcatori proteici per predire l'attività clinica di Regorafenib e valutare la prognosi nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico


Lo stato mutazionale del tumore è un importante determinante della risposta del cancro colorettale metastatico a trattamenti mirati. Tuttavia, il genotipo del tessuto ottenuto al momento della diagnosi potrebbe non rappresentare accuratamente il genotipo del tumore dopo più linee di trattamento.
Una analisi esplorativa retrospettiva ha esaminato l'attività clinica di Regorafenib ( Stivarga ) in sottogruppi di biomarcatori nella popolazione dello studio CORRECT definiti da stato mutazionale del tumore o livelli di proteine plasmatiche.

È stata utilizzata la tecnologia BEAMing per identificare mutazioni KRAS, PIK3CA e BRAF nel DNA ottenuto dal plasma di 503 pazienti con carcinoma del colon e del retto metastatico arruolati nello studio CORRECT.
È stato quantificato il DNA genomico umano totale isolato da campioni di plasma dei 503 pazienti utilizzando una versione modificata della PCR quantitativa real-time ( LINE-1 ).

È stata anche misurata la concentrazione di 15 proteine di interesse: angiopoietina 2, interleuchina 6, interleuchina 8, fattore di crescita placentare, TIE-1 solubile, VEGFR1 solubile, VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-A isoforma 121, proteina ossea morfogenetica 7, fattore stimolante le colonie di macrofagi, fattore derivato dalle cellule stromali 1, inibitore tissutale delle metalloproteinasi 2 e fattore di von Willebrand, in campioni di plasma provenienti da 611 pazienti.

Sono state effettuate analisi di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione nei sottogruppi di pazienti in base allo stato mutazionale, alla concentrazione di DNA circolante, e alle concentrazioni di proteine.

Le mutazioni associate al tumore sono state prontamente individuate con BEAMing di DNA nel plasma, con mutazioni KRAS identificate in 349 ( 69% ) su 503 pazienti, mutazioni PIK3CA in 84 ( 17% ) su 503 pazienti, e mutazioni BRAF in 17 ( 3% ) su 502 pazienti.

Non sono state fatte analisi correlative sulla base del genotipo BRAF a causa della bassa frequenza mutazionale rilevata per questo gene.

Alcune delle singole mutazioni hot-spot più diffuse identificate hanno incluso: KRAS ( KRAS G12D, 116 mutazioni, 28%, su 413, G12V, 72, 17%, e G13D, 67, 16% ) e PIK3CA ( PIK3CA E542K, 27 mutazioni, 30%, su 89, E545K, 37, 42%, e H1047R, 12, 14% ).

41 ( 48% ) degli 86 pazienti che avevano ricevuto terapia anti-EGFR e il cui DNA di tessuto tumorale in archivio era KRAS wild-type in analisi BEAMing sono stati identificati con mutazioni KRAS in analisi BEAMing di DNA plasmatico fresco.

Analisi correlative hanno indicato un beneficio clinico di Regorafenib nei sottogruppi di pazienti definiti dallo stato mutazionale KRAS e PIK3CA ( sopravvivenza libera da progressione con Regorafenib vs placebo: hazard ratio [ HR ] 0.52, per KRAS wild-type; HR=0.51, per KRAS mutato, KRAS wild-type versus mutato, P per interazione=0.74; HR=0.50, per PIK3CA wild-type; HR=0.54, per PIK3CA mutato, PIK3CA wild-type versus mutato, P per interazione=0.85 ) o concentrazione di DNA circolante ( sopravvivenza libera da progressione con Regorafenib vs placebo: HR=0.53, per basse concentrazioni di DNA circolante; HR=0.52, per alte concentrazioni di DNA circolante; basso vs alto DNA circolante, P per interazione=0.601 ).

Con l'eccezione del fattore di von Willebrand, valutato con il metodo di cut-off mediano, le concentrazioni plasmatiche di proteina non erano associate anche con l'attività di Regorafenib in termini di sopravvivenza libera da progressione.

Nelle analisi univariate, l'unica proteina del plasma che era associata con la sopravvivenza globale è stata TIE-1, alte concentrazioni della quale sono state associate con una sopravvivenza globale più lunga rispetto a basse concentrazioni di TIE-1.
Questa associazione non è risultata significativa nelle analisi multivariate.

La metodica BEAMing per il DNA circolante potrebbe essere un valido approccio per l'analisi non-invasiva del genotipo del tumore in tempo reale e per l'identificazione di mutazioni potenzialmente clinicamente rilevanti che non vengono rilevate nei tessuti d'archivio.
Inoltre, è emerso che Regorafenib sembra essere sempre associato a un beneficio clinico in una serie di sottogruppi di pazienti sulla base dello stato delle mutazioni e delle concentrazioni di biomarcatori proteici. ( Xagena2015 )

Tabernero J et al, Lancet 2015; 16: 937-948

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